100多种

　　激活的青蒿素可与疟原虫的100多种蛋白以共价键结合并使之烷基化，破坏疟原虫的诸多生命过程，从而杀死疟原虫。

　　这是中医药献给世界的礼物，更是中药现代化的生动实践。

　　疟疾，是全球关注的重要公共卫生问题之一。曾经，人们谈“疟”色变，有数字显示，此前全世界每年约有4亿人次感染疟疾，至少有100万人死于此病。

　　自20世纪70年代青蒿素问世以来，所治愈的疟疾患者不计其数。青蒿素类抗疟药，成为疟疾肆虐地区的救命药。

　　背后的艰辛，唯有经历的人才能体会。屠呦呦，作为中国中医科学院终身研究员兼首席研究员、青蒿素研究中心主任，其感受更深、付出更多。

　　青蒿素的发现，挽救了数百万人的生命。2015年，屠呦呦获得诺贝尔生理学或医学奖；2017年，获得国家最高科学技术奖； 2019年，获得“共和国勋章”。在抗疟药物研发道路上，默默耕耘了40多个春秋，是她，让 “小草”青蒿成为举世闻名的“中国神草”。

　　然而，她却总说：“在全球疟疾防治的战场上，个体的力量是渺小的，只有有组织有目标的大团队作战才能逐步战胜疟疾。”

　　确实，青蒿素是举国体制的结果。40多年来，青蒿素、双氢青蒿素、复方蒿甲醚、青蒿素哌喹片……青蒿素和它的衍生物在抗疟临床中得到广泛应用，并走出国门，最终影响了世界。

　　历尽艰辛 发现青蒿抗疟有效组分

　　屠呦呦出生于浙江宁波，16岁那年，因为患上肺结核，不得不中断学业两年。这次来势汹汹的病情，也让她萌生了“治病救人”的朴素愿望：医药的作用很神奇，如果我学会了，不仅可以让自己远离病痛，还能救治更多人。

　　1951年考大学前夕，屠呦呦填报了北京大学医学院药学系。大学毕业后，她被分配到中医研究院中药研究所。1959年，她参加了原卫生部组织的“中医研究院西医离职学习中医班”第三期。在两年半的脱产学习中，屠呦呦不仅掌握了理论知识，还参加了临床学习，深入药材公司，学习中药鉴别和炮制技术。这些经历为她后来在中医药中寻得青蒿素灵感埋下伏笔。

　　1969年1月底，39岁的原卫生部中医研究院实习研究员屠呦呦，忽然接到一项秘密任务——“523”任务：以课题组组长的身份，研发抗疟疾的中草药。正是上述经历，显露了她扎实的科研功力，被委以重任。

　　接手任务后，屠呦呦翻阅古籍，寻找方药，拜访老中医，对能获得的中药信息，逐字逐句地抄录。在汇集了包括植物、动物、矿物等2000余个内服、外用方药的基础上，课题组编写了以640种中药为主的《疟疾单验方集》。正是这些信息的收集和解析铸就了青蒿素发现的基础。

　　到1971年9月初，课题组筛选了100余种中药的水提物和醇提物样品200余个，但结果令人失望。

　　“我也怀疑自己的路子是不是走错了，但我不想放弃。”屠呦呦说，只好重新埋下头去，看医书。

　　从《神农本草经》到《圣济总录》再到《温病条辨》……终于，葛洪的《肘后备急方》中关于青蒿抗疟的记载，给黑暗中摸索的课题组一抹亮光——“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”。

　　为什么古人用“绞汁”？是不是加热破坏了青蒿里的有效成分？屠呦呦决定用沸点只有34.6℃的乙醚来提取青蒿。“我们把青蒿买来先泡，然后把叶子包起来用乙醚泡，直到编号191号提取物，才真正发现了有效组分。”屠呦呦说。

　　实验过程繁复而冗长。1971年10月4日，191号青蒿乙醚中性提取物的动物抗疟实验最后出炉——对疟原虫的抑制率达到了100%。

　　科研人员以身试药 青蒿素终问世

　　1972年3月，屠呦呦在“523”办公室主持的南京中医中药专业组会议上，报告了青蒿乙醚中性粗提物的鼠疟、猴疟抑制率达100%的结果。

　　“523”办公室要求，当年必须到海南临床，看一看效果到底如何。

　　而191号提取物在临床前试验时，个别动物的病理切片中发现了疑似毒副作用。到底是动物本身存在问题，还是药物所致？搞毒理、药理实验的同事坚持：只有进行后续动物试验、确保安全后才能上临床。

　　“我是组长，我有责任第一个试药！”为不错过当年的临床观察季节，屠呦呦向领导提交了志愿试药报告。1972年7月，屠呦呦等3名科研人员一起住进北京东直门医院，经过一周的试药观察，未发现该提取物对人体有明显毒副作用。

　　带着青蒿的乙醚中性提取物，屠呦呦等人去往海南昌江地区进行临床验证。结果显示，该药品对当地、低疟区、外来人口的间日疟和恶性疟均有一定的效果，尤其是对11例间日疟患者，有效率达100%。

　　随后，课题组的首要任务是尽快找到青蒿乙醚中性提取物中的有效成分。1972年11月，在团队成员倪慕云的色谱柱前处理的基础上，钟裕蓉采用硅胶柱分离，用石油醚和乙酸乙酯—石油醚洗脱，最终获得具有抗疟作用的有效单体青蒿素。青蒿素就此诞生。

　　“获得有效成分只是第一步，要应用还必须先进行临床试验，这就需要大量的青蒿素。”课题组成员姜廷良回忆，课题组“土法上马”：用7口老百姓用的水缸作为实验室的常规提取容器，里面装满乙醚，把青蒿浸泡在里面进行提取。

　　设备简陋，没有排风系统，更没有防护用品，科研人员除了头晕眼胀，还出现鼻子流血、皮肤过敏等症状，屠呦呦也出现了中毒性肝炎。

　　然而，她们并没有止步于青蒿素。1973年，课题组还首次发现了疗效更好的青蒿素衍生物——双氢青蒿素。这是屠呦呦及其课题组对中国乃至世界作出的又一重要贡献。

　　青蒿素类抗疟药，是举国体制的成果、集体主义的结晶，也是自主创新的杰作。屠呦呦常强调，荣誉，属于科研团队中的每一个人，属于中国科学家群体。

　　走过近半个世纪 青蒿素研究继续前行

　　如今，发现青蒿素已经近半个世纪了，青蒿素和它的衍生物已走向国际抗疟临床，成为全球抗疟的一线药物。

　　毋庸讳言，青蒿素对全球疟疾防治功不可没，但其治疗疟疾的深层机制仍模糊不清。尤其是青蒿素的抗药性，是屠呦呦一直关心的问题，也是全球抗疟面临的最大挑战。

　　欣喜的是，2019年6月17日，屠呦呦团队对外公布，其青蒿素抗药性研究取得阶段性进展。屠呦呦团队成员、中国中医科学院青蒿素研究中心研究员王继刚，采用化学生物学方法，研究血红素激活青蒿素的过程，发现激活的青蒿素可与疟原虫的100多种蛋白以共价键结合并使之烷基化，破坏疟原虫的诸多生命过程，从而杀死疟原虫。这个血红素激活的多靶点学说已得到国际抗疟学界的认同，对揭示青蒿素抗疟的深层机理、耐药现象并促进更有效的临床用药等意义重大。

　　王继刚介绍，根据研究，青蒿素在人体内半衰期很短，仅1至2小时，而临床推荐采用的青蒿素联合疗法疗程为3天，青蒿素真正高效的杀虫窗口只有有限的4至8小时。而现有的耐药虫株充分利用青蒿素半衰期短的特性，改变生活周期或暂时进入休眠状态，以规避敏感杀虫期。同时，疟原虫对青蒿素联合疗法中的辅助药物“抗疟配方药”也可产生明显的抗药性，使青蒿素联合疗法出现“失效”。

　　针对此，团队提出了新的应对治疗方案：一是适当延长用药时间，由3天疗法增至5天或7天疗法；二是更换青蒿素联合疗法中已产生抗药性的辅助药物。“在可预见的未来，继续合理和战略性地应用青蒿素联合疗法（ACT）是应对治疗失败的最佳解决方案，也可能是唯一解决方案。”王继刚强调。

　　除了青蒿素抗疟研究之外，团队还十分关注青蒿素的抗癌等功效。青蒿素的抗癌机制与抗疟机制有异曲同工之处，即相比于正常体细胞，肿瘤细胞中血红素的合成更加旺盛，从而激活了青蒿素或其衍生物，随后激活的青蒿素以多靶点方式杀灭肿瘤细胞。但团队成员表示，青蒿素的抗癌功效目前还处于基础研究阶段，有效不等于可以成药。青蒿素能否成为抗癌药，还需要大量的后续研究工作。

　　再就是备受关注的有关青蒿素类药物治疗红斑狼疮问题。双氢青蒿素对治疗具有高变异性的红斑狼疮效果独特。目前已开展二期临床试验。试验表明，青蒿素对治疗红斑狼疮存在有效性趋势。对此，团队成员也表示，关于双氢青蒿素治疗红斑狼疮的作用机理，还有待进一步研究。